降维打击 科学家成功将难治型乳腺癌变成易治型

大刘在《三体3：死神永生》中描绘了一种叫做“二向箔”的高级武器：极高文明发出一张卡片大小的“二向箔”，可以将整个三维立体的太阳系压缩为二维平面。

这就是我们熟知的“降维打击”。

让人没想到的是，前几年一些互联网领域的战士，把这个思想用到了与竞争对手的商业大战中。例如，梁宁在《产品思维30讲》里提到的360杀毒大战瑞星，以及小米手机的崛起。

很显然，“降维打击”是个能改变游戏规则的战术手段。

更没有想到的是，瑞典隆德大学（Lund University）和卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）联合研究团队的科学家把“降维打击”思想用到了癌症治疗上，成功将一种无药可医的、癌细胞与周边细胞形成“立体通信网络”的乳腺癌，变成另一种容易治疗的、癌细胞被“点状孤立”的乳腺癌[1]。

当然，这个新疗法也将改变难治乳腺癌的治疗规则。

这项由隆德大学Kristian Pietras领导的研究，近期发表在著名期刊《自然医学》上。毕业于内蒙古医科大学、现为卡罗林斯卡学院助理教授的Li Hong，是本研究的并列第一作者。

Kristian Pietras教授

乳腺癌对女性健康的威胁，想必不用我们再多说了。按分子分型，乳腺癌可以分为luminal型、HER-2（+）型和Basal-like型。其中表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的luminal型大约占到所有乳腺癌病例的70%左右[2]，这类乳腺癌预后好，相对容易治疗，目前常用的治疗药物有他莫昔芬，氟维司群或芳香化酶抑制剂[3]。

而Basal-like型乳腺癌患者就没有那么幸运了，这部分患者占10%-15%，不表达激素受体[2]，因此上面的药物对这部分患者基本无效。由于缺乏有效的治疗靶点，在所有乳腺癌类型中，Basal-like型乳腺癌具有最高的复发率，最短的复发时间和最差的总体存活率[4，5]。因此，迫切需要开发针对Basal-like型乳腺癌患者的新治疗方法。

luminal型乳腺癌细胞对化药敏感

近年来科学家对肿瘤微环境的研究和认识，给治疗Basal-like型乳腺癌打开了一个新方向。

在过去的很长一段时间，我们的所有注意力基本都是集中在癌细胞本身，对组成肿瘤的其他组织和细胞关注的很少，甚至可以说是没有。直到我们逐渐认识到，原来癌细胞周围的非癌细胞也会影响到肿瘤的进展[6]。科学家开始意识到，肿瘤必须被看做由多种细胞组成的复杂实体，这又为肿瘤的治疗打开了新思路。

癌相关成纤维细胞（CAFs）就是其中一个，也是研究的比较多的一个。癌相关成纤维细胞是肿瘤基质的主要组成细胞类型，它们会分泌各种因子，通过刺激血管生成，免疫调节和促炎因子来支持肿瘤生长和进展[7，8]。不过在是否可以把癌相关成纤维细胞当做癌症的标志物，或治疗靶点上，科学家却产生了分歧[9，10]。

Basal-like型的乳腺癌对化疗药物不敏感

Pietras教授在肿瘤微环境方面有很深的造诣。在之前的研究中，他们已经发现癌细胞分泌的一种叫做血小板衍生生长因子CC（platelet-derived growth factor，PDGF-CC）的蛋白，与肿瘤中的癌相关成纤维细胞关系暧昧[11]。

那么在乳腺癌中，PDGF-CC与肿瘤的进展和预后有没有关系呢？之前还没有相关的研究。

他们对3个乳腺癌队列的1440个乳腺癌样本进行研究[12-14]，发现PDGF-CC的表达与乳腺癌预后差有关。而且在健康的乳腺细胞和luminal型乳腺癌细胞中，PDGF-CC的表达是受限制的，或者不表达。

Basal-like型的乳腺癌预后差与PDGF-CC有关

如此看来，Basal-like型乳腺癌预后差PDGF-CC肯定脱不了干系。

深入的研究发现，在Basal-like型这种最具侵袭性和复发性的乳腺癌中，癌细胞会分泌PDGF-CC，调节肿瘤中的癌相关成纤维细胞相关基因的表达，这些基因表达的蛋白反过来又作用于Basal-like型乳腺癌细胞，抑制激素受体的形成。这就直接导致这类乳腺癌细胞对他莫昔芬等对luminal型乳腺癌有效的药物不起作用。

原来癌细胞与癌相关成纤维细胞之间通过旁分泌作用，在肿瘤中形成了一个立体的通信网络，互相调节。

luminal型乳腺癌细胞，与CAFs之间没有信号串扰；右是Basal-like型乳腺癌细胞，可以通过PDGF-CC与CAFs互动

从这个层面上讲，与luminal型乳腺癌相比，Basal-like型乳腺癌拥有更高的维度。

那就打掉它试试。让乳腺癌细胞失去与癌相关成纤维细胞之间的联系，变成一个个孤立的点。

Pietras团队发现，无论是敲掉表达PDGF-CC的基因还是用他们研发的抗体药物阻断PDGF-CC信号通路，移植到模式小鼠身上的Basal-like型乳腺癌肿瘤的生长速度大幅降低。

移植时间与肿瘤体积之间的关系

蓝色代表PDGF-CC还在，红色代表PDGF-CC没了。

如果此时再使用他莫昔芬会有效果吗？

研究人员发现，在PDGF-CC能正常产生的模式小鼠身上用他莫昔芬，移植的乳腺癌肿瘤生长不会受到任何影响，这和人体的反应是一致的。他莫昔芬对于Basal-like型乳腺癌确实没啥效果。

再来看看那些PDGF-CC被干掉的肿瘤。安慰剂组的肿瘤疯狂的生长，但使用他莫昔芬的小鼠，有71%的小鼠肿瘤完全消失或显著缩小。

PDGF-CC还在，b图代表PDGF-CC没了

终于，Basal-like型乳腺癌肿瘤变得对他莫昔芬敏感了。

实际上，被“降维打击”的Basal-like型乳腺癌，变成了容易治疗、表达雌激素受体（ER）的luminal型乳腺癌。一下子将无药可医的乳腺癌类型，变成容易治疗的乳腺癌类型。

可以说，对于Basal-like型乳腺癌而言，这是个“改变游戏规则”的新疗法。